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L'affaire Mediator° a révélé aux yeux de tous de graves défaillances dans l'encadrement du marché du médicament soumis à de fortes pressions exercées par les firmes pharmaceutiques. Ce désastre est aussi une opportunité historique de renforcer la santé publique et de replacer l’intérêt des patients en priorité de la politique pharmaceutique.
Prescrire salue le rapport de l'IGAS sur le benfluorex-Mediator°. Il détaille précisément les comportements inadmissibles de la firme Servier et de très nombreux dysfonctionnements, eux aussi inadmissibles, dans les administrations du médicament ; comportements qui ont exposé les patients à des dangers totalement injustifiés et ont provoqué tant de victimes.
Ce rapport doit être complété utilement par les enquêtes parlementaires. Elles devront répondre à des questions laissées en suspens par l'IGAS : pourquoi à de nombreuses reprises des décisions évidentes n'ont pas été prises ? Pourquoi le Mediator° a-t-il si largement été prescrit comme coupe-faim, alors que la firme Servier avait réussi de manière incroyable à persuader de nombreux experts et une grande partie des autorités de santé qu'il n'en était pas un ?
Prescrire ne commentera pas dans le détail chacune des informations établies par l'IGAS sur Mediator°. Les faits pharmacologiques sont établis, le benfluorex est un coupe-faim amphétaminique qui expose aux dangers de la norfenfluramine comme y exposent la fenfluramine (ex-Ponderal°) et la dexfenfluramine (ex-Isomeride°).
Il s'agit désormais de tout mettre en œuvre pour que de tels désastres ne se reproduisent pas. Quand les médicaments sont correctement évalués, fabriqués, surveillés, prescrits, dispensés et utilisés, les médicaments sont des moyens thérapeutiques qui méritent de la confiance.
Prescrire demande d’abord qu'il soit pris une exacte mesure des conclusions générales du rapport de l'IGAS. Ces conclusions correspondent à l’expérience de Prescrire depuis 30 ans.
- « Surchargée de travail, empêtrée dans des procédures juridiques lourdes et complexes, en particulier à cause de l’articulation de ses travaux avec l’Agence européenne, bridée par la crainte des contentieux avec les firmes, l’Agence [française] est apparue à la mission, dans le cas étudié, comme une structure lourde, lente, peu réactive, figée, malgré la bonne volonté et le travail acharné de la plupart de ses agents, dans une sorte de bureaucratie sanitaire (...)
- « Le dispositif de pharmacovigilance a failli à sa mission, qui est d’identifier et d’instruire, dans un délai raisonnable, et afin d’éclairer la décision des responsables sanitaires, les cas d’effets indésirables graves liés à l’usage du médicament. La raison principale de cet échec collectif est à rechercher dans l’insuffisance de culture de santé publique et en particulier dans un principe de précaution fonctionnant à rebours (...)
- « Dans cette affaire comme dans d’autres passées et malheureusement à venir, ce n’est pas l’excès de principe de précaution qui est en cause mais le manque de principe de précaution (...)
- « La multiplicité des instances sanitaires chargées du médicament, leur cloisonnement et la complexité de leur fonctionnement rendent le système lent, peu réactif et contribuent à une dilution des responsabilités (...)
- « La chaîne du médicament fonctionne aujourd’hui de manière à ce que le doute bénéficie non aux patients et à la santé publique mais aux firmes. Il en va ainsi de l’autorisation de mise sur le marché qui est conçue comme une sorte de droit qu’aurait l’industrie pharmaceutique à commercialiser ses produits, quel que soit l’état du marché et quel que soit l’intérêt de santé publique des produits en question. La réévaluation du bénéfice/risque est considérée comme une procédure exceptionnelle. La prise en compte du risque nécessite de fortes certitudes scientifiques, l’existence d’un bénéfice étant, elle, facilement reconnue. Dans ces conditions, le retrait d’une AMM est perçu comme une procédure de dernier recours et comme une sorte de dédit pour la commission qui a accordé l’autorisation (...)
- « L’Agence est trop souvent caractérisée dans son fonctionnement, par, pour reprendre une expression entendue plusieurs fois, une « accoutumance au risque ». Cette accoutumance est incompatible avec l’exercice d’une mission de sécurité sanitaire (...)
- « Le fonctionnement des commissions de l’AMM et de la pharmacovigilance est marqué par la recherche d’un consensus scientifique, ce qui conduit en l’occurrence à un allongement des délais nécessaires à la prise de décision. Le rôle des demandes successives d’études pour alimenter ce processus a des effets pervers graves. C’est particulièrement frappant dans le cas du Mediator° où les laboratoires Servier ont multiplié ce type de démarches. À ceci s’ajoute un légalisme qui, concernant une agence qui prend 80 000 décisions par an, conduit à un enlisement de trop de dossiers (...)
- « S’ajoute à ceci, malgré les progrès accomplis dans ce domaine depuis 1993, le poids des liens d’intérêt des experts contribuant aux travaux de l’Afssaps. Il s’agit des liens d’intérêts financiers ou d’autres natures tels qu’ils devraient être signalés à l’Agence, ce qui n’est pas à l’heure actuelle systématiquement le cas, selon les déclarations mêmes de l’actuel président de la commission d’AMM (...)
- « De manière plus globale, l’Afssaps, qui est une agence de sécurité sanitaire, se trouve à l’heure actuelle structurellement et culturellement dans une situation de conflit d’intérêt. Pas en raison de son financement qui s’apparente à une taxe parafiscale, mais par une coopération institutionnelle avec l’industrie pharmaceutique qui aboutit à une forme de coproduction des expertises et des décisions qui en découlent. A cet égard, la présence encore aujourd’hui d’un représentant institutionnel du LEEM (Les entreprises du médicament) dans les commissions, et parfois les groupes de travail, paraît inacceptable ».
Des rapports parlementaires sur le médicament (2006 pour le Sénat et 2008 pour l’Assemblée nationale) montrent que la représentation nationale est prête pour de profonds et salutaires changements.
Prescrire a noté avec grand intérêt les premières déclarations du Ministre de la santé, et lui demande de mettre en œuvre rapidement et fermement les changements annoncés, en particulier :
- la gestion des conflits d’intérêts : mise en place et enrichissement permanent d’une base de données des déclarations aux diverses agences et commissions, aux revues scientifiques, en France et ailleurs, aussi bien par les personnes que par les firmes, base de données devant être d’accès public et facile ; gestion exigeante de non-conflit d’intérêts pour participer aux réunions ; etc. ; il est capital de mettre fin à toute collusion entre firmes et agences, comme entre firmes et organes de pharmacovigilance ;
- les comptes rendus de réunions de groupes de travail et des commissions, détaillés, comportant en particulier les opinions minoritaires et publiés en quelques semaines, avec les documents sur lesquels les travaux ont porté ;
- la prise en compte dans des délais raisonnables des alertes argumentées, avec réévaluation de la balance bénéfices-risques ; sans engorger le système par de trop nombreuses alertes examinées dans la hâte ;
- le signalement très apparent aux patients et aux professionnels de santé qu’un médicament fait l’objet d’une surveillance particulière du point de vue de ses effets indésirables ;
- la facilitation et la valorisation des travaux de pharmacovigilance par les professionnels de santé ;
- le renforcement énergique des équipes des centres régionaux de pharmacovigilance, sur fonds publics ;
- la mise en place effective d’un enseignement de pharmacologie clinique dans la formation initiale des professionnels de santé.
Prescrire demande aussi au ministre d’affirmer sa détermination en agissant fortement au niveau européen :
- en montrant l’exemple sur les points précédents ;
- en défendant activement les évolutions nécessaires à ce niveau décisif de responsabilité : AMM accordées seulement en cas d’avantage tangible sur le traitement de référence ; pouvoirs aussi importants pour la commission de pharmacovigilance que la pour commission d’AMM ; financement exclusivement public de la pharmacovigilance.
Quoi qu’il en soit, Prescrire poursuivra ses actions d’information et de formation, toujours au service de l’amélioration des soins dans l’intérêt premier des patients.
© Prescrire 17 janvier 2011
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Les 59 médicaments sous surveillance sont les suivants:
ABSTRAL (laboratoire Prostrakan). Il s’agit d’un anti-douleur morphinique. Effet indésirable possible : dépression respiratoire.
ACLASTA 5 mg (laboratoire Novartis). C’est un traitement de l’ostéoporose. Effet indésirable : insuffisances rénales.
ACOMPLIA. (Sanofi-Aventis) Ce produit de traitement de l’obésité ou des patients en surpoids a fait l’objet d’un retrait du marché le 23 octobre 2008, mais les autorités surveillent toujours les effets indésirables sur les patientes : il peut entraîner des dépressions, des vertiges et des troubles du sommeil.
ALLI 60mg (GSK). Ce médicament est indiqué dans le traitement du surpoids. Il est sous surveillance car il peut entraîner des troubles de l’anxiété.
ANTASOL (laboratoire Sol France). Ce traitement anti-douleur utilisé à l’hôpital est un mélange d’oxygène et de protoxyde d’azote. Il peut entraîner une modification des perceptions sensorielles et une angoisse.
ARCOXIA (MSD Chibret). Il s’agit d’un anti inflammatoire non stéroïdien utilisé dans le traitement de l’arthrose. Effet secondaire : Il peut augmenter le risque d’accident vasculaire cérébraux, et d’infarctus du myocarde.
BYETTA (Lilly). Ce médicament est un anti-diabétique. Il entraîne des troubles gastro-intestinaux, des nausées, et des vomissements. Une étude montre qu’il augmente le risque d’insuffisance rénale aigüe.
CELSENTRI (Pfizer). Il s’agit d’un médicament de la famille des antirétroviraux contre le VIH. Les effets secondaires sont les risques d’atteintes du foie, les troubles cardiaques et musculaires.
CERVARIX (GSK). C’st un vaccin contre le col de l’utérus en prévention des cancers du col. Effets secondaires possibles : céphalées, et douleurs musculaires, rougeur et gonflement.
CHAMPIX (Pfizer). Ce médicament d’aide à l’arrêt du tabac agit sur les récepteurs nicotiniques du cerveau. Il a des effets secondaires. Notamment la dépression, l’irritabilité, les céphalées.
CHLORHYDRATE DE BUPRENORPHINE (Merck). Il s’agit d’un traitement substitutif des drogues opiacées. Il peut entraîner des atteintes hépatiques, et des cas de dépression respiratoire.
CIMZIA (UCB Pharma) : Il s’agit d’une prise en charge de la polyarthrite rhumatoide. Des effets secondaires ont été identifiés, notamment des tuberculoses et des zonas.
CYMBALTA (Lilly). Ce médicament est un antédépresseur. Ses effets secondaires sont des atteintes graves du foie. L’Afssaps indique que «le risque de suicides pourrait être augmenté».
EFFENTORA (Céphalon). Ce médicament est un anti-douleur. Il peut provoquer une accoutumance. Le surdosage peut être mortel.
EFIENT 10 mg (Lilly). Ce médicament est indiqué pour la prévention des maladies cardio-vasculaires. Les effets secondaires identifiés sont le risque hémorragique et l’anémie.
ELLAONE (HRA Pharma). Il s’agit d’un contraceptif d’urgence à prendre dans les cinq jours après un rapport sexuel non protégé. Les risques identifiés sont l’augmentation de la pression artérielle, les grossesses extra-utérines et les atteintes du foie.
ENTONOX (Linde Healthcare). Ce traitement utilisé à l’hôpital est un mélange d’oxygène et de protoxyde d’azote. Il peut entraîner une modification des perceptions sensorielles et une angoisse.
EXJADE (Novartis). Ce médicament est indiqué contre la surcharge en fer. Il peut provoquer des troubles au foie et aux intestins.
FIRMAGON (Ferring). Il s’agit d’un traitement hormonal pour le cancer de la prostate. Il peut entraîner des pathologies cardio-vasculaires et une diminution de la densité minérale osseuse.
GALVUS (Novartis). Il s’agit d’un anti-diabétique. Il peut provoquer des atteintes du foie, et des troubles du système nerveux.
GARDASIL (Sanofi-Pasteur MSD). Il s’agit du vaccin contre le papillomavirus, pour éviter les cancers du col de l’utérus. Il peut entrainer des réactions cutanées au point d’injection et de la fièvre. Il n’est pas recommandé pour la femme enceinte.
ILARIS (Novartis). Ce médicament est un anticorps, pour lutter contre certaines infections. Il peut entraîner des vertiges et une hypercholestérolémie.
INCRELEX (Ipsen). Ce médicament est indiqué dans le traitement à long terme des retards de croissance chez l’enfant. Des hypoglycémies et des hypertrophies des amygdales ont été signalées.
INSTANYL ( Nycomed). Il s’agit d’un anti-douleur morphinique. Il peut provoquer des dépressions respiratoires, des vomissements, et des vertiges.
INTELENCE (Janssen-Cilag). Il s’agit d’un médicament de la famille des antirétroviraux. Les risques identifiés sont l’éruption cutanée, parfois sous forme très importantes, et les nausées.
INTRINSA (Procter&Gamble Pharmaceuticals), patch indiqué dans la baisse du désir sexuel chez les femmes souffrant de ménopause chirurgicale. Effets indésirables : réactions locales au site d’application (30 % des patients), acné, hirsutisme et raucité de la voix (pour 1% des patients). Risques potentiels : survenue du cancer du sein et d’évènements cardiovasculaires.
ISENTRESS (Merck, Sharp & Dohme LTD), indiqué dans le traitement de l’infection par VIH. Effets indésirables : diarrhées, nausées et fièvre. Risque potentiel : développement de résistances et échec virologique.
JANUVIA, 100 mg comprimé pelliculé (Merck, Sharp & Dohme LTD), indiqué chez les patients diabétiques de type 2 pour le contrôle de la glycémie. Effets indésirables : troubles digestifs, infections des voies respiratoires, réactions cutanées, réactions d’hypersensibilité.
KALINOX (Air Liquide Santé France), réservé aux professionnels, indiqué comme anti-douleur chez le dentiste ou aux urgences. Effets indésirables : modification des perceptions sensorielles, nausées, angoisse, euphorie.
KUVAN (Merck Serono), indiqué dans deux maladies métaboliques rares. Effets indésirables : troubles gastro-intestinaux. Risque potentiel : atteinte des reins.
LUCENTIS (Novartis Europharm LTD), indiqué dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Effets indésirables : décollements de la rétine, déchirures rétitiennes, cataractes traumatiques (survenus dans moins de 0,1% des injections intravitréennes) ; inflammations intraoculaire (moins de 1% des cas). Risque potentiel : réaction allergique grave.
METHADONE AP-HP gélule (Bouchara-Recordati), indiqué dans le traitement de substitution des drogues. Effets indésirables : hypersudation, nausées, constipation, dépression respiratoire, hypotension sévère, arrêt respiratoire, choc et arrêt cardiaque.
MULTAQ (Sanofi-Aventis), indiqué dans certains troubles cardiaques. Effets indésirables : diarrhées, nausées, vomissements et asthénie.
MYCAMINE (Astellas Pharma), indiqué contre les mycoses. Effets indésirables : nausées et vomissements. Risque potentiel : développement de tumeurs du foie.
NPLATE (Amgen), indiqué pour augmenter la production de plaquettes. Effets indésirables : maux de tête. Risques potentiels : problèmes cardio-vasculaires.
ONGLYZA (Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca), indiqué dans le diabète de type 2. Effets indésirables : infections respiratoires, vomissements, maux de tête.
ORENCIA (Bristol-Myers Squibb), indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Effets indésirables : infections respiratoires et urinaires, réactions allergiques, nausées, maux de tête.
OXYNOX (Air Products SAS), réservé aux professionnels, indiqué comme anti-douleur chez le dentiste ou aux urgences. Effets indésirables : modification des perceptions sensorielles, nausées, angoisse, euphorie.
PRADAXA (Boehringer-Ingelheim), indiqué chez les patients ayant une prothèse totale de hanche ou de genou. Effets indésirables : nausées, vomissements, constipations, thromboses veineuses profondes, insomies. Risques : hémorragie, atteinte du foi.
PREVENAR 13 (Pfizer), vaccin contre les infections à pneumocoque (méningites, pneumonies...) pour les enfants. Effets indésirables : réactions au site d’injection, fièvre, irritabilité, perte d’appétit et troubles du sommeil.
PROCORALAN (Servier), indiqué dans certains troubles du rythme cardiaque. Effets indésirables : ralentissement du rythme cardiaque et vision trouble.
RELISTOR (Wyeth Pharmaceuticals France), indiqué pour les patients en soins palliatifs. Effets indésirables : douleurs abdominales, nausées, diarrhées.
REVLIMID (Celgen Europe Limited), indiqué contre le myélome multiple, cancer de la moelle osseuse. Effets indésirables : troubles du sang, gastro-intestinaux, éruptions cutanées. Risques potentiels : embolies.
REVOLADE (GlaxoSmithKline), indiqué pour certaines personnes ayant subi une ablation de la rate. Effets indésirables : maux de tête, nausées. Risques : atteintes du foie, thromboses veineuses, embolies pulmonaires, infarctus.
ROACTEMRA (Roche), contre la polyarthrite rhumatoïde. Effets indésirables : rhinopharyngites, maux de tête. Risques : infections graves comme pneumonie ou zona, perforations gastro-intestinales.
STELARA (Janssen-Cilag), contre le psoriasis. Risques : réactions cutanées, allergies, infections.
SYMBICORT (AstraZeneca), contre l’asthme. Effets indésirables : palpitations, tremblements, irritations de la gorge, toux, raucité de la voix.
THALIDOMIDE (Celgene), retiré du marché mondial en 1962, il est actuellement réutilisé pour ses propriétés antitumorales. Les effets indésirables : malformations congénitales en cas de grossesse ; tromboses veineuses ; embolies pulmonaires.
THELIN (Encysive Limited), pour les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire dans le but d’améliorer leur capacité à l’exercice physique. Effets indésirables : infections des voix respiratoires, troubles de la coagulation. Risques : oedème pulmonaire.
TOCTINO (Basilea Pharma), contre l’eczéma chronique sévère des mains. Risque élevé de malformation congénitale en cas de grossesse. Autres risques : troubles psychiatriques ou encore oculaires.
TRACLEER (Actelion), indiqué contre l’hypertension artérielle pulmonaire et aussi contre les ulcères digitaux. Risques associés : toxicité hépatique.
TYSABRI (Biogen Idec France), réservé à l’usage hospitalier et indiqué dans la sclérose en plaques. Risques : graves troubles au foie et des complications neurologiques.
TYVERB (GSK), indiqué contre le cancer du sein. Effets indésirables : troubles digestifs et cutanés ; atteintes du foie ; toxicité pulmonaire.
VALDOXAN (Servier). Il s’agit d’un anti-dépresseur. Il peut provoquer des nausées et des vertiges. Des problèmes au foie ont aussi été identifiés.
VIMPAT (UCB Pharma). C’est un anti-épileptique. Il peut entrainer des céphalées, des nausées. Des risques de suicide sont signalés.
VOLIBRIS (GSK). Ce médicament est utilisé dans le traitement de l’hypertension arterielle pulmonaire. Il a été notifié des oedèmes, des affections des voies respiratoires supérieures et des palpitations.
XARELTO (Bayer). Il s’agit d’un médicament de prise en charge des troubles cardio-vasculaires. Il peut provoquer des risques de saignements, des complications hémorragiques, et des ulcères gastro-intestinaux.
XYREM (UCB Pharma) C’est un traitement de la maladie du sommeil, dite narcolepsie. Les risques liés au produit font apparaître des dépressions respiratoires, des troubles neuro-psychiatrique, des idées suicidaires et des tentatives de suicide.
ZYPADHERA (Lilly) Il s’agit d’un anti-psychotique délivré aux patients adultes schizophrènes. Dans certains cas, des effets secondaires du type agressivité, vertiges, hypertension, convulsion, et même quelques cas de coma ont été rapportés.